Il est né à Rossville dans le Tennessee, près de Memphis. Ses parents, qui sont fermiers, meurent quand McDowell est un jeune garçon. Il commence à jouer de la guitare à l'âge de 14 ans dans les bals autour de Rossville. Pour fuir la condition de laboureur à la campagne, il part à Memphis en 1926 où il travaille dans l'alimentation. Il exerce également nombre d'autres petits boulots et joue de la musique en échange de pourboires. Plus tard en 1928, il voyage dans le sud du Mississippi en gagnant sa vie comme saisonnier lors des récoltes de coton. Il s'installe comme fermier à Como (État du Mississippi), à environ 40 miles au sud de Memphis en 1940 ou 1941, tout en continuant à jouer de la musique pour des bals et des pique-niques.
Au début, il joue de la guitare slide à l'aide d'un couteau de poche, puis avec un os de côte de bœuf, puis plus tard avec un morceau de verre pour obtenir un son plus clair.
Il est célèbre pour la chanson You Gotta Move, reprise par The Rolling Stones et Aerosmith.
Son blues, très « épuré », voire minimaliste se contente souvent de doubler à la guitare la mélodie chantée. (Cf, Good morning little school girl, you gotta move...). Sa longévité (rare pour un bluesman!) lui permet de côtoyer les grands du blues. Certains n'hésitent pas à citer Fred McDowell comme influence directe malgré son style si particulier.
Ses derniers blues retrouveront la grille habituelle (grille blues en 12 mesures) comme progression harmonique, et avec un accompagnement polyphonique à la guitare.
McDowell est mort d'un cancer le 3 janvier 1972, âgé de 68 ans. Il fut enterré à Hammond Hill Baptist Church, entre Côme et Senatobia, État du Mississippi.
Tabassée a mort par amour,
Parait qu'c'est courant de nos jours
Le métier d'épouse n'est pas sur
Quand on est la femme d'un vrai dur.
Mais celle qu'il appelle sa traînée
D'infidélité soupçonnée
A pourtant aime ce débris
Qui la frappe a bras raccourcit.
Oui c'est a toutes les femmes battues
Qui jusqu'à présent se sont tues
Frappées a mort par un sale con,
Que je dédie cette chanson.
Au commissariat du quartier
La femme tuméfiée et l'époux
Sont debout devant le brigadier
Qui soupire et dit "Encore vous
Votre mari présent, chère madame,
Prétend qu'vous l'avez bien cherche,
Pourquoi faire alors tout un drame ?
Vous n'êtes pas tellement amochée !"
Oui c'est a toutes les femmes battues
Qui jusqu'à présent se sont tues
Frappées a mort par un sale con,
Que je dédie…
Chaque année, quelque 220.000 femmes subissent des violences conjugales et 93.000 sont victimes de viol ou tentative de viol. Paroxysme de ces violences, 146 femmes ont été tuées par leur conjoint ou ex en 2019, soit 25 de plus que l'année précédente.